地方性克汀病的发病原因是什么?

　　(一)发病原因

　　地方性克汀病的病因已比较明确，是胚胎期和新生儿期严重缺碘的结果。除缺碘学说外，还有人提出遗传问题，自身免疫问题和致甲状腺肿问题。

　　1.碘缺乏

　　(1)地方性甲状腺肿和地克病流行于缺碘严重地区。缺碘不严重或新病区、轻病区一般没有地克病。非甲状腺肿流行区，至今尚没有人报道过有典型的地克病发生。地克病流行区，饮水碘含量常<1μg/L，当地居民包括地甲病及地克病病人24h尿碘常<25μg，甚至接近于零。该病区甲状腺肿发生率多>40%，男女患病率接近，而且成年结节型甲状腺肿较多。以上说明缺碘严重地区，流行时间较长及老病区才出现地克病。有个别严重地甲病流行区，没有或很少地克病，原因待查。

　　(2)地克病常有不同程度的甲状腺肿大。国外统计约占50%～85%，国内贵州省河坝乡地克病病人有甲状腺肿大者占30%，河北省承德市郊区占40%，内蒙古赤峰县徐家窝铺村占29%。此外，地克病病人的母亲有甲状腺肿也很多，承德市近郊调查结果，母亲患甲状腺肿率为71%，这些都能说明地克病与地方性甲状腺肿的关系密切。

　　(3)地克病病人碘代谢基本上与地甲病病人相同，但前者程度较严重而已，如尿碘均低，甲状腺摄131Ⅰ率呈“碘饥饿曲线”，甲状腺对131Ⅰ的清除率均增高，而血清T4可维持或降低(地克病者下降更明显)。TSH正常或升高(地克病升高更明显)，而T3可维持正常或有代偿性升高。

　　(4)动物实验证明，用缺碘饲料喂养妊娠动物，出生后的幼小动物可出现脑生长发育滞后等类似人类地克病表现。

　　1976年Hay等在大鼠实验研究中，他观察了母体碘缺乏时对子宫内胎鼠大脑发育的影响，缺碘动物大脑重量低，脑细胞明显缩小，且血清T3含量亦低，有甲状腺功能低下表现。

　　近年来国内许多学者从事动物实验研究，他们已在大鼠、小鼠中较成功地复制出低碘性地克病动物模型，观察到脑发育滞后，动物学习能力低下，生长发育明显障碍，而且垂体，甲状腺系统也有明显的甲低改变。

　　(5)凡是地方性甲状腺肿流行区用碘盐进行防治，地克病也随之消失，即不会出现新的地克病。如欧洲阿尔卑斯山区的瑞士、德国、奥地利等，几十年前是严重地克病区，经过数十年的碘盐防治，已无新的地克病病人发生。国内承德市郊区在未供应碘盐前，几个村的地克病患病率为2%，自1962年供应碘盐后，1975年复查时未发现新的地克病病人。贵州省河坝乡防治前(1979)婴儿甲低检出为40.5%，用1∶5000碘盐防治后第1年(1980)即降至7.8%，第2年下降至1.4%，第3年，第5年已无甲低婴儿出生。

　　上述说明，地克病基本病因是环境中碘缺乏。

　　2.遗传因素 地克病有家庭多发倾向，国内外均有大量资料报道。山西省宁武县某病区曾调查218例克汀病病人家属的克汀病史情况，家属中无克汀病者127例(59.9%)，父亲有克汀病者3例(1.5%)，母亲有克汀病者23例(10.9%)，父母均有克汀病者1例(0.5%)，兄弟姐妹有克汀病者59例(27.6%)，家属中有克汀病者总共占40.5%。其中有一村6名母亲有智力缺陷，每人生2～3名克汀病患儿。但上述情况不能认为地克病是遗传性疾病，因为遗传以外的先天后天因素在一家族中也有相似现象。1938年Wagner-Jaurig对瑞士一对年轻夫妇观察20年，在未迁入地甲病区前生育6个正常儿女，迁入病区后又生4个典型克汀病孩子，最后一次怀孕时，由于接受了甲状腺片预防治疗，生了一个健康男孩。新疆某病区有一家庭，1964年(即未用碘盐预防前)所生3个孩子全是克汀病，用碘盐预防后，又生4个孩子均发育正常。说明遗传因素在上述两个家庭中不是主要因素。

　　近年来，国内对地克病的遗传做了多方面研究，多数学者认为该病不符合单基因显性或隐性的遗传规律，也没有发现染色体数目或形态的异常，总之，这一问题有待进一步研究。

　　3.自身免疫问题 地克病是否存在自身免疫因素，目前得到的研究资料是否定的。巴西(26例)，刚果(金)Uele地区(11例)，新几内亚(10例)克汀病患儿母亲等用鞣酸血凝法检查病人及少数家属的甲状腺球蛋白抗体，均属阴性。甘肃宁夏地区对11例病人检查血清球蛋白结果均系正常。此外严重克汀病病人常可见到甲状腺萎缩病变，在甲状腺扫描时可见到不均匀麻点状分布，有人提到是否与自身免疫有关。现在已知的抗甲状腺自家免疫抗体。除TGAb与TMAb外，尚有诱发Graves病的TSAb(甲状腺刺激素抗体)，TSAb又可分为甲状腺生长刺激抗体与甲状腺功能刺激抗体，它们可以分别造成单纯性甲状腺肿大或单纯性甲状腺功能亢进。近年Doniach提出有一种甲状腺生长抑制抗体，可能某些甲状腺萎缩的克汀病病人系由这种抗体诱发所致。尤其是黏肿型地克病的甲状腺萎缩是否与此有关值得研究。

　　4.致甲状腺肿物质 致甲状腺肿物质很多，但比较明显的是木薯，Delange等在刚果(金)3个农村对9993名居民做调查，发现其中一个村庄Ubangi与其他两个村庄，居民24h尿碘平均值相近(各为16.15μg，20μg)，但此村甲状腺肿大率高77%(其他两个村各为13%和2%)，且有克汀病，其患病率为4.7%(其他两个村均无)，探讨其原因是因为Ubangi村所食的木薯含有葡萄糖苷，在体内酶的作用下可形成硫氰化合物之故。

　　(二)发病机制

　　地克病的发病机制可能与两个因素有关：甲状腺激素合成不足和碘离子缺乏的直接独立作用。

　　1.甲状腺激素合成不足

　　甲状腺激素对体格发育(包括骨发育、性发育)的作用已被公认，然而甲状腺激素与脑发育的关系一直是地克病发病机制讨论的热点。

　　Dobbing指出人脑的生长突发期有两个主要时期：第1期为神经细胞的增殖期，约开始于妊娠12～18周，于妊娠中期完成。该期对外环境因素如：放射性照射、母亲感染等极为敏感。第2期是脑发育最主要时期，表现为脑细胞分化、迁移、髓化、树突发育、突触发育、神经联系的建立及胶质细胞的增殖。这一时期开始于妊娠中期，出生前后其发育达到高峰，并持续到出生后的一段时间。这一时期可能持续到生后2岁，其中生后的前6个月为生后脑发育的最关键时刻，大约5/6的脑发育是在生后完成的。第2期对营养因素及激素的缺乏(包括甲减)极为敏感。大量的动物实验证实，甲状腺激素对脑发育的影响有一定的时间性，在这个时间段内，甲减会造成脑发育落后，一旦过了这个时间段再补充甲状腺激素，脑发育障碍也不能纠正(不可逆)，故这个限定的时间段又叫脑发育的临界期(critical period)。脑发育是严格按一定的顺序协调不紊地进行，甲状腺激素被认为是终止神经细胞增殖和刺激分化的“计时钟”。在临界期内，甲状腺激素对于促进神经细胞的分化和迁移、神经元微管的发育、轴突的延伸、树突的分支和树突棘的发育、突触的发育及神经联系的建立、轴突的髓鞘化、神经介质的合成(可能影响神经介质合成酶的合成，酶活性，介质受体的代谢)，一些特定神经元的发育(胆碱能、肾上腺素能和GABA能神经系统)等都是必需的激素。

　　Nunez注意到，甲减时由于突触形成减少而使脑细胞死亡增加，脑细胞数目和体积均减少。Patel认为甲状腺激素对神经细胞发育的关键作用在于促进其迁移和分化，而以神经元的增殖影响较小。在临界期内，对甲状腺激素敏感的神经细胞迁移时表面识别因子的表达，因甲状腺素不足而受影响。各种细胞成熟不同步，以及神经元之间的时空关系发生异常，导致异常神经通路或神经细胞的旷置。神经细胞因失去相互营养支配作用而死亡，因此脑细胞构成异常和错误通路是临界期甲状腺激素不足造成脑不可逆损伤的机制之一。中枢神经系统最引人入胜的特征就是各种神经元之间复杂而又精确的网络联系，它是完成各种行为的结构基础。现代心理学认为智力活动的物质基础是与脑组织中树突、树突棘、突触及神经联系的发育水平有关。

　　Oppenheimer首先证实T3与核受体结合后才发挥激素的作用，T3是甲状腺激素的主要活性形式。周围组织细胞核受体上的T3，主要来自血浆中T3。Larson则发现，脑细胞与周围组织有区别，其核受体结合的T3主要来自血浆T4，T4进入脑细胞，经脱碘酶(Ⅱ型)转变为T3后再与T3受体(T3R)结合而发挥作用。缺碘时甲状腺轴系最先受累的就是T4下降，但T3正常。因此T3正常则周围组织受影响不大，T4下降将直接影响脑发育和脑功能。尽管缺碘时，Ⅱ型脱碘酶的活性会代偿性提高，但长期甲减，Ⅱ型脱碘酶代偿衰竭，酶活性下降，甚至脑细胞T3R也减少，因此低T4与脑发育落后有直接关系。目前认为甲状腺激素的作用是通过T3R介导的，T3与T3R结合形成复合体，T3R被活化，由非DNA结合型转变为DNA结合型。尔后再与某些特定的基因相互作用或相互影响，从而对特定基因的转录或相应蛋白质的合成发挥调节作用。T4下降，影响基因的转录和翻译两个水平。T3R是细胞核内的非组蛋白，不同神经细胞的含量不一，大脑皮质、海马、杏仁核含量最丰富;下丘脑、丘脑、纹状体、嗅球次之;小脑和脑干含量最少;而神经细胞中T3R的含量比胶质细胞高2～3倍。因此甲状腺激素对神经细胞的作用是通过特异性的核内受体T3R而发挥其生物学效应的。

　　碘缺乏所导致的甲减是地克病的基本发病机制，胚胎发育及婴幼儿发育的不同时期的甲减均可能与地克病的发病有关。

　　(1)胎儿甲减：胎儿甲减是地克病脑发育落后的主要机制。目前我们尚无法从人胚发育过程中获得直接证据，验证因碘缺乏而造成的胎儿甲减。有两个证据可以间接提示胎儿甲减的存在：一个是在重度缺碘地区的流产胎儿中发现，胎儿甲减可最早发生于妊娠的第4个月，激素性甲减比甲状腺肿出现要早;另一个证据是重病区胎儿出生时甲减的发生率相当高，有的高达10%～30%，这在扎伊尔、印度、坦桑尼亚等病区获得了证实。迄今为止我们还不知道新生儿甲减究竟在多大程度上真实地反映了胎儿甲减的存在。羊水穿刺可能是发现胎儿甲减的另一个途径。动物实验证实了缺碘所致的胎儿甲减是脑发育落后的主要原因。Potter在羊的不同妊娠时间，切除胎羊甲状腺，其新生羊则呈克汀病样改变，其中切除甲状腺的时间愈早，其脑发育落后愈严重。Potter又用低碘饲料喂养母羊，孕56天时，T4下降，70天时出现甲状腺肿。出生的仔羊所表现的脑发育落后与手术切除甲状腺的仔羊十分相近，即脑湿重下降;脑DNA和蛋白质含量减少;大脑运动区、视区和海马细胞密度增加，小脑外颗粒层增厚，提示细胞迁移障碍;浦肯野细胞树突发育障碍。作者曾在低碘大鼠模型中也发现胎鼠甲减是脑发育落后的主要机制，在临界期内补碘或补充甲状腺激素可预防其发生。这都证明了胎儿甲减是脑发育障碍的主要机制。

　　(2)母亲甲减：母亲甲减在缺碘地区(特别是黏肿型克汀病占优势的地区)是常见的。在扎伊尔，母亲甲减与黏肿型克汀病存在着独特的特异性，故Delange认为母亲甲减与胎儿神经智力发育障碍有关。也有人证实低T4的母亲所生儿童的智商要比正常儿童低。母亲甲减在多大程度上影响胎儿的脑发育，目前尚不清楚。Potter对母羊切除甲状腺后令其交配，怀孕后对胎羊的检查发现，妊娠早、中期一时性脑发育落后，但妊娠后期和出生时，仔羊的脑发育与对照组无差异。这一结果提示，母亲的甲状腺功能对维持胎儿脑发育是必要的，在妊娠早期明显，在妊娠晚期则影响不大。他还发现，母羊和胎羊同时切除甲状腺，仔羊的脑发育落后程度比单纯低碘出生的仔羊还要严重，这也说明母亲甲减对胎儿的影响。Mano进一步证实，对低碘母羊模型在妊娠中期注射一种不含碘但具有甲状腺激素作用的DIMIT(3，5-二甲基-异丙基-L-甲腺原氨酸)，结果母羊的甲减得到了纠正，但分娩的仔羊仍呈现同低碘组相同的严重脑发育落后(DIMIT不能通过胎盘)，这说明母亲甲减对胎儿影响不大。以上实验结果提示，母亲甲减只在妊娠早期对胎儿脑发育有一定影响，其机制可能是妊娠早期母亲的T3、T4可以通过胎盘，而中、晚期则不能，此时的脑发育主要依赖于胎儿本身的甲状腺功能。实际上正如Escobar所提出的，在胎儿甲状腺具备功能之前，胎儿脑中就已存在T3R，因此母亲的甲状腺激素可能会影响胎儿脑发育。就发病机制而言，与胎儿甲减的重要性相比，母亲甲减不大可能是地克病发病的最重要机制。母亲甲减可能在以下方面发挥作用：

　　①在胎儿甲状腺功能形成前，由于母亲甲减，母亲T3、T4进入胎儿体内的量不足。

　　②当严重缺碘时，母亲甲状腺仍具有良好的摄碘能力，处于发育状态的胎儿甲状腺，在与母亲竞争摄取母亲血浆的无机碘时处于劣势，因此会加剧胎儿甲减和缺碘。

　　③妊娠妇女由于雌激素水平增高，肝脏甲状腺激素结合球蛋白增多，使血浆中总T3、总T4增多，而FT3、FT4下降。缺碘时，这种改变会更突出。

　　④Coutras证实，正常妇女妊娠期间，肾脏碘清除率增高而使血碘下降。这种生理条件下的内源性碘丢失，如同时伴有碘摄入不足，则会加剧胎儿的碘缺乏。

　　⑤哺乳期时，乳腺具有浓集碘的能力以保证婴幼儿的碘供应。哺乳期母亲甲减，必然会影响通过乳汁向婴儿的供碘，在扎伊尔病区发现婴儿断奶后出现甲减。

　　(3)新生儿甲减：在碘供应正常地区，新生儿甲减发病率低于0.02%，多为散发性克汀病。在低碘地区新生儿甲减的发病率大大升高，在印度达4%～15%，扎伊尔10%～30%。近年来，我国在碘盐中碘浓度不合格的病区发现新生儿TSH高值的数目大大高于非病区。新生儿甲减无疑会影响脑发育，生后2岁以内，仍然是脑发育的临界期，此时主要是小脑的发育，髓鞘化、胶质细胞增殖及神经元联系的建立。

　　(4)一过性甲减或亚临床甲减：这两种甲减在低碘病区均有发现。特别是TSH轻度升高，也会影响脑组织而出现器官甲减，也可能会在一定程度上影响脑发育或脑功能。

　　2.碘元素的独立作用 这是一个有争论的观点。持这种观点的人认为，胎儿的脑发育主要依赖于胎儿本身的甲状腺功能，胎儿的甲状腺功能形成是在妊娠12周以后，因此胎儿前3个月的脑发育可能与碘元素有关。其根据为：①非缺碘因素造成胎儿先天性甲减，如散发性克汀病，其临床表现与地克病明显不同，地克病的聋哑和上运动神经元损伤症状在散发性克汀病并不显著;②母亲整个妊娠期甲减(非缺碘原因)，其出生的婴儿不出现典型克汀病，甚至完全正常;③Corti器的发育是在妊娠10～18周，恰好在胎儿甲状腺形成之前;④Firro和Pharoach都发现孕前注射碘油比妊娠中期注射更能有效地防止地克病的发生。

　　近年来的研究，特别是Escobar证实，胎儿甲状腺形成之前，母亲T3、T4可以通过胎盘进入胎儿，这一发现改变了传统的看法，即母亲T3、T4不能通过胎盘;但在胎儿形成甲状腺后，这种通透性下降了。据最新研究表明，受精卵在植入后第3天就开始接受母亲的甲状腺激素的供应。因此胎儿在甲状腺功能形成之前，主要依赖于母亲的T3和T4，即使胎儿甲状腺功能形成后，仍接受母亲的T3和T4，有人发现出生时胎儿体内的甲状腺激素有10%来自母亲。动物实验还证实内耳的发育也依赖于甲状腺激素而不是碘元素。因此，Hetzel指出：“没有证据表明碘元素对脑发育有直接作用”。

　　因此，普遍认为：脑发育临界期内的甲状腺激素合成不足是地克病的主要发病机制。